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谁是从中药提取抗疟化学分子的第一人

2015-10-20 10:06| 发布者: 化工小哥| 评论: 0|原作者: 饶毅|来自: 澎湃新闻

摘要:   化工707新闻网讯:  屠呦呦获诺奖,引起中国公众对中国科学家的注意,也引起了大家对中药化学成分的注意。  用现代科学研究中药活性成分的第一位着名科学家为陈克恢,他于上世纪20年代短暂回国工作,在协和 ...
  化工707新闻网讯:

  屠呦呦获诺奖,引起中国公众对中国科学家的注意,也引起了大家对中药化学成分的注意。

  用现代科学研究中药活性成分的第一位着名科学家为陈克恢,他于上世纪20年代短暂回国工作,在协和医学院发现中药麻黄素的药理作用。但在他之前,已经有日本科学家从中药中提取麻黄素分子,只是对其药理作用的研究是以陈克恢为主。陈克恢此后再度出国,长期在美国大药厂工作,有很多重要贡献,曾任美国药理毒理学会理事长。

  不过,要说从中药里面分离纯化抗疟分子的科学家,最重要的却是张昌绍。

  《知识分子》主编、北京大学讲席教授饶毅,曾在2013年介绍过张昌绍的工作和生涯。

  在我们为屠呦呦及其同时代科技工作者欢呼的时刻,也应缅怀用现代科学研究中药成分的其他先驱科学家。

  经《知识分子》(微信公号:The-Intellectual,由饶毅、鲁白、谢宇创办)授权,澎湃新闻转载刊登饶毅所着相关文章,以飨读者。

  可歌的研究 可泣的人生

  作为世界上人口最多的国家,我国对药品有很大的需求。与此形成鲜明对照的是,我国极少研发出可以占领市场份额的原创性化学药物,到今天仍以仿制药为主,有些重要疾病还依赖进口药品。

  我国经济发展迅速,各行各业希望有更多自主知识产权,以利我国全面健康长期发展。在新药研发方面,国家近年投入大量经费,既为人民需求、也为经济发展。因此,了解我国近代药物研发历史不无裨益。

  在抗疟药物研究过程中,中美有过不同形式和程度的竞争。二战期间盟国为打破日本对金鸡纳的控制,积极寻找抗疟新药,条件好的美国至少有两大药厂和加州理工学院参与,结果在重庆的中国科学家领先抗疟药研究、并促进了美国的抗疟药研发。越战期间,中越美皆因疟疾严重损失战斗力,中美两国科学家竞争研发新药,结果我国成功获得了青蒿素,青蒿素及其衍生物成为今天全球标准的一线抗疟药。1940年代和1970年代中国在特定的领域两度领先美国。

  重温历史不仅给我们信心,也希望有助于努力改观现状。

  一、青蒿素的传承

  因我国的研究而推向全球使用、或影响全球市场的单体化学分子,迄今屈指可数。人们熟知的青蒿素、砒霜、维甲酸,其中无疑青蒿素为最佳,因为从植物的抗疟作用,到分离青蒿素,确定和发现其新颖的化学结构,全部是中国的工作。在多年被国内忽视后,青蒿素近年获国际奖项,自然受国人关注。

  青蒿素是1967年开始的“523”计划之主要成果,“523”计划寻找抗疟的途径之一是从中药发掘新型化学药物,研究的主力为1949年以后毕业的大学生。

  “523”计划并非中国第一次从中药中发掘新药,青蒿素也并非中国第一次找到抗疟的化学分子。1960和1970年代研究青蒿素的思路、途径和方法,相同于中国科学家1940年代的思路、途径和方法。1940年我国一批医生、药理学家、化学家等研究抗疟中药,其代表性人物是上海第一医学院药理学教授张昌绍(1906-1967,Ch’ang-Shaw Jang)。当时在重庆歌乐山的中央卫生实验院(National Institute of Health)的张昌绍与同事及合作者用现代科学方法研究中药常山,找到治疗疟疾的单体化学分子常山碱。

  1960年代中期席卷全国的政治运动“无产阶级文化大革命”(The Great Proletarian Cultural Revolution)造成很多受害者。除了军工相关的科技行业在有限范围和程度上例外,1949年前的大学毕业生普遍难有科研机会。如果说,1949年至1966年人文社科学者被折磨、学科发展曲折和倒退,而理工医农较1949年前条件更好的话,那么在文革中各类学者有了相同的命运。1967年12月20日,张昌绍教授不幸成为被文革夺去生命的学者之一。

  今天,张昌绍等当年在“万分艰苦环境下进行研究工作”鲜为人知。虽还有人在他领域工作,但到1970年代以后,外国人(如Takaya等,1999)习惯性引用1940年代美国人的文献、而不引张昌绍及其合作者赵承嘏的文献(包括他们1940年代在国际刊物Science、Nature、JACS的文章),导致现代研究常山碱的、在赵承嘏创立的研究所工作的中国人,也有时仅引用美国人的而忽略张昌绍和赵承嘏等。因此,我们今天应该复习张昌绍等的研究工作。

  张昌绍从神经药理到血吸虫药物做过很多研究,本文仅限常山碱一项工作。

  

  张昌绍

  二、中药的现代科学研究

  中医有很多争论,反对中医者曾在1929年通过政府立法而加以限制,而中药曾被称为“国产药物”,强调无所谓中药,只不过产地为中国(Lei,1999)。

  中医与西医有很大差别,而中药与西药无本质不同。西方科学现代化后,化学和物理改观了西方药物学。西方科学家和日本科学家开始中药的现代科学研究,起初中国人参与少、工作零散,1920年代后渐成规模(张昌绍,1949)。

  1920年代,北平的协和医学院与沈阳的满洲医学堂是研究中药的两个主要机构。新成立的协和医学院药理学系主任、英国人Bernard E. Read(伊博恩,1887-1949)热心研究中药,他原本作为传教士被派遣来华,但后来多次出国进修科学并于1924年获美国耶鲁大学博士学位,长期对中国的药学做出多方面贡献,除翻译《本草纲目》,还研究了中药。从美国宾州大学聘来Carl F. Schmidt(1893-1988)在协和两年(1922夏至1924夏)研究过中药。留美回国的陈克恢(1898-1988)在协和药理系也仅短短两年(1923年夏至1925年夏),第一年与Schmidt合作做出了他以后闻名于国际药学界的麻黄的药理作用(Chen,1981)。陈的研究在二十年代突出,被形容为“独唱的姿态”(张昌绍,1949)。留学英国和瑞士回国的化学家赵承嘏(1885-1966)当时也在协和,发现了延胡索素。日本人久保田晴光等在满洲医学堂研究中药(现址为中国医科大学)。

  

  伊博恩

  

  陈克恢

  1928年至1937年,中国成立多个科研机构,如中央研究院、北平研究院等。张昌绍(1949)称:“在三十年代里,尤其是1937年芦沟桥事变以前的约四五年内,由于政治的相当安定,政府的提倡,中药研究颇有一番蓬勃气象”。赵承嘏于1930年代在他主持的北平研究院药物研究所继续研究中药(1949年后为中国科学院上海药物研究所)。留学英、德、美回国的刘绍光(1897-1990)在卫生部设立卫生实验处研究中药药理。留法回国的经利彬(1895-1958)在北平研究院生理研究所研究过中药(1937年他的研究所搬云南后改称中国医药研究所)。旅华英国人Henry Lester(1839-1926)的基金会在上海成立了雷士德医学研究所,伊博恩等1932年加入该所后继续中药研究(研究所的建筑现为上海医药工业研究院使用,雷士德基金会由华迁英后迄今仍支持中国留学生)。留美回国的朱恒璧(1890-1987)于1928年在国立上海医学院建立药理科,在1930年代研究中药。有机化学家如留美回国的庄长恭等(1894-1962),也涉足中药成分的化学研究,但主要集中于化学,而非中药。1930年代中药研究的科研人员增加,以赵承嘏的工作突出,“赵氏治学沉着坚定…研究中药…始终不懈…发表论文质量俱属上乘;而三十年代尤为赵氏收获最丰之十年”(张昌绍,1949)。

  1940年代有更多人回国,包括有机化学家黄鸣龙(1898-1979),他研究中药不多,但他在1950年代的学生周维善(1923-2012)以后参加了青蒿素的部分工作。1950年代及以前回国的学者通过教学、写书,帮助中国奠定了很多学科的基础。

  三、1940年代的抗疟药研究

  1820年,法国的Pierre-Joseph Pelletier(1788-1842)和Joseph Bienaime? Caventou(1795-1877)从已知能治疗疟疾的金鸡纳(Cinchona)树皮中提取出金鸡纳霜,即奎宁(quinine),改观了全球的疟疾治疗。因化学全合成奎宁不易,长期依赖从金鸡纳树皮中提取,这样控制金鸡纳产地就很重要。

  

  奎宁

  日本侵华后,我国大批人迁到四川、云南等西南地区,常不适应“瘴疟之气”,在西南和缅甸的军队也受同样困扰。日本占领金鸡纳产地(东南亚,特别是印度尼西亚的爪哇岛)后,掌握了全世界90%以上的奎宁来源,中国进口奎宁更为困难,疟疾成为中国一大问题(Henderson等,1948)。

  1930年代末,刘绍光将原卫生部属卫生实验处药理研究室的南迁后,改属教育部成为中央药物研究所,并开始研究抗疟中药。刘绍光等称,虽然《本草纲目》和《滇南草本》无记载,但当地有人用云南植物白枪杆(亦称根根药,当时拉丁文称为Fraxinus sinica)做泻药、也有人用于降热。刘绍光、张耀德、全慈光、谭世杰(1941)报道它含的生物碱新灵(sinine)和瘴灵(chunine)有抗疟作用。但张昌绍课题组(Jang and Chou,1943;王进英等,1945)、英国的Tonkin与Work(1946)和美国的Koepfli等(1948)都不能重复其发现。刘绍光等属于在政府组织以前开始研究抗疟中药(刘绍光还研究了其他药物,1949年以后主要在北京的中医研究院工作,不过长期被政治处理而无法科研)。

  抗疟药研究成为政府行为,国民党权势人物陈果夫(1892-1951)起了很大作用。他因长期患病而对医学感兴趣,按他自己编写的剧本“常山治疟”,他在中央政治学校医务室(以下简称“校医室”)偶与医生讨论到疟疾缺药,其后建议校医室试用中药常山。

  此前常山已被国内外用于治疟。在国外,法国人有时为不易获奎宁而苦恼,听说越南人用常山治疗发烧后,法国人试过常山,但未能完全确定常山治疟(Burns,2008)。英国的David Hooper十九世纪末在印度时听当地医生说常山治疟,曾试图提取其中奎宁或化学上类似奎宁的生物碱,因没找到生物碱只找到糖甙(dichroin)而放弃(Hooper,1946)。

  日本人曾于1941年报道,他们用“常山”实验性治疗鸡疟,发现无效。后人分析日本人用的常山不是中国的“正宗”常山,是日本的,后称“和常山”。

  在国内也有人知道常山。例如,有人用过常山治疗自己的疟疾,但无学术文章,无法验证。李涛(1932)指出中药治疗疟疾的处方之一含常山,不过他还说“然而没有人能确定这个处方是否真有疗效”。民间和军队有人用含常山的药方,不过并非仅仅常山,而常是七味药:常山、槟榔、鳖甲、甘草、乌梅、红枣、生姜(Lei,1999)。

  所以,到1941年,常山单独能否治疟并无定论,中医不以常山单味药为治疟的标准用法,西医无现代科学文献显示确切疗效的证据。  

  
  常山

  陈果夫推动下,校医室程学铭等开始在疟疾患者身上试用中药,他们发现,七味药合用有效,只用常山也有效。有此结果,陈果夫立即报告蒋介石并得到巨款支持(Lei,1999),由校医室成立“国药研究室”,后改称“中国特效药研究所”,调入各方面专家,包括管光地(生药学)、姜达卫(化学)、胡成儒(药理学)、陈方之(临床)等,研究所由校医室主任程学铭主持协调。该研究所的学术论文发表于1945年。

  因为彼时中国植物学及相关的生药学不很发达,等到要研究常山治疟时发现前人混淆了不同植物。管光地等分析确定:属虎尔科的正品“黄常山”(Dichroa febrifuga Lour,为法国人Loureiro于1790年命名),属茜草科的“白常山”(Mussaenda divaricata Hutchinson),以及芸香科的“和常山”(Orixa japonica Thumb),还有其他几种常山。常山的生药学也未结束于1930年代,如Fairbairn与Lou(楼之岑)在1950年还有文章。后来知道这些常山、以及印度产的常山抗疟活性成分的含量不同。

  德国的Hartwich(1897)和日本的柳田昌一(1943)研究过常山的化学成分,但未研究治疟的分子。

  1940年代,刘绍光、张耀得、张昌绍等除了研究常山以外,还研究过鸦胆子的抗疟作用和成分。

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